Дія гри відбувається в світі "Оселі Зла", якраз після третього фільму. Для тих, хто не бачив, коротке пояснення - певною військовою корпорацією (Амбрелла), було виведено штам вірусу Т, який ненормально діяв на живі тканини та клітини. Потрапивши будь-яким чином в кров, він повільно вбивав свого носія. Доки не перетворював колишню живу людину, на мерця, в якого зберігалися основни інстинкти та жахливий голод. Бути вкушеним такою потворою означало одне - повільне перетворення на таку ж істоту. Й якщо не вдавалося вчасно ввести антидот, найкращим виходом було пустити собі кулю в голову. Адже "зомбі" були майже безсмертні, вони не відчували втоми, болю, почуттів, нічого не пам'ятали. Єдиною вразливою їх точкою був мозок. Хочеш вбити - стріляй в голову.
Сталося так, що вірус Т вирвався з лабораторії й, спочатку захопив одне місто (Раккун-сіті), а згодом запанував на всій планеті. повільно викачуючи з неї життя. Живі істоти повільно гинули, в'яли ліси. Все, у що міг потрапити вірус, зазнавало мутацій й або гинуло, або починало існувати життям гіршим, ніж сама смерть. Вижила лише незна частина людей. Вода на планеті почала випаровуватись, доки квітнуча Земля не почала нагадувати могильник. Але корпорація Амбрелла продовжувала існування. Доки зброя, виготовлена нею ж (проект "Еліс"), не знищила їх Центр. Це трапилось сотню років тому.
За цей час людство змогло відбити незначні території в армії мерців. Було збудовано нові міста, які отримали назву "Сталевих Печер". Це був єдиний оплот людства. Єдиний шанс на вижвання нашої раси. Відразу із знищенням Амбрелла, на базі їхніх генетично модифікованих солдат було створено группу "Мандрівник", яку огортали таємниці та міфи. Одне було відомо - кожен з "Мандрівників" був інфікований Т вірусом, але мутація спричинила лише еволюційне підвищення. Кожен з них мав розум й над людські здібності. Їх боялися, ненавиділи, обходили стороною. Але вони були єдиним козиром в руках людства, проти нових й нових мутацій. Вони були значно сильніші, швидші, розумніші.
Близько 50 років назад войовниче налаштована группа людей, у відповідь "Мандрівникам", заснувала військову організацію під назвою "Сталкери". Якщо головною задачею "Мандрівників" було винищення нежиті та пошук ліків, то "Сталкери" відразу отримали репутацію "розкрадачів", яким постійно кортіло кудись полізти, щось витягти, а потім це щось або пустити на власні потреби, або продати. Вступити в їхні ряди можна було виключно після тесту. Вхід був вільний для всіх.
Зараз на дворі 120 рік Ери Виживання.